Загрузить в формате .pdf (3.6 МБ).

Иоахим Шрадер¹, Стефан Людерс², Анке Кулшевски³, Франк Хаммерсен⁴, Керстин Плэйт⁵, Юрген Бергер⁶, Вальтер Зидек⁷, Петер Доминиак⁸, Ганс Христоф Динер⁹

Основные положения и цель – Подтверждение преимущества эпросартана над нитрендипином по степени уменьшения показателей цереброваскулярной, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при снижении артериального давления обоими препаратами в аналогичных пределах у больных артериальной гипертензией, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК).

Методы – Всего в исследование было всего включено 1405 представителей группы высокого риска, достоверно страдающих артериальной гипертензией, которые в течение последних 24 месяцев перенесли нарушение мозгового кровообращения (что подтверждено результатами компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии головного мозга). Участники были рандомизированы в две группы с целью получения или эпросартана, или нитрендипина. Средняя длительность наблюдения составила 2,5 года. Первичным критерием оценки являлся составной показатель общей смертности, а также всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, в том числе и рецидивов.

Результаты – В результате успешно проведенной рандомизации были получены группы, достоверных различий между которыми по исходным характеристикам не наблюдалось. На протяжении всего исследования проводилось снижение артериального давления в аналогичных пределах при отсутствии значимых различий между группами (с 150,7/84 мм рт.ст. до 137,5/80,8 мм рт. ст. на фоне терапии эпросартаном и с 152,0/87,2 мм рт. ст. до 136,0/80,2 мм рт. ст. на фоне приема нитрендипина, что было подтверждено в ходе амбулаторного наблюдения). Уже через 3 месяца у 75,5% пациентов, получавших эпросартан, и у 77,7% больных, принимавших нитрендипин, были достигнуты нормальные показатели артериального давления, которые составили <140/90 мм рт. ст. В целом на протяжении периода наблюдения имело место 461 первичное событие: 206 в группе эпросартана и 255 на фоне нитрендипина (соотношение частотных распределений (СЧР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,66 – 0,96; Р – 0,014). Сердечно-сосудистые эпизоды включали: 77 событий на фоне эпросартана и 101 – нитрендипина (СЧР 0,75% 95% ДИ 0,55 – 1,02; Р = 0,06); цереброваскулярные эпизоды: 102 события на фоне эпросартана и 134 – нитрендипина (СЧР 0,75; 95% ДИ 0,58 – 0,97; Р = 0,03).

Выводы – Сравнительное исследование эффективности применения эпросартана и нитрендипина для вторичной профилактики инсульта у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, по показателям заболеваемости и смертности, полученным на фоне лечения указанными препаратами (MOSES - The Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention) явилось первым клиническим исследованием, в ходе которого проводилось сравнение антагониста ангиотензинового рецептора 1 типа и антагониста кальция, применяемых в качестве методов вторичной профилактики инсульта. У представителей группы высокого риска развития ОНМК на ранних этапах был достигнут нормальный и сопоставимый уровень артериального давления. Было выявлено, что в группе, получавшей эпросартан, комбинированный показатель, являющийся первичным критерием оценки, оказался достоверно ниже в сравнении с пациентами, получавшими нитрендипин. (Инсульт. 2005;36:1218 – 1226.)

Артериальная гипертензия является не только основным фактором риска развития первого инсульта, но также способствует повышению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Несмотря на важность вторичной профилактики инсульта, было проведено лишь несколько исследований по данному аспекту с участием больных артериальной гипертензией, перенесших ОНМК. Клиническое исследование PROGRESS является первым опубликованным крупномасштабным проспективным исследованием артериального давления (АД), определяемого в ходе вторичной профилактики у лиц, перенесших инсульт. Результаты этого клинического исследования показали, что назначение схемы, включающей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), приводит к снижению частоты повторного инсульта на 28% в сравнении с плацебо.

Однако после этого сравнительных исследований эффективности различных гипотензивных препаратов, назначаемых с целью вторичной профилактики инсульта, не проводилось. По этой причине было решено провести клиническое исследование MOSES - сравнительное исследование эффективности применения эпросартана и нитрендипина с целью вторичной профилактики острого нарушения мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией, перенесших ОНМК, на основе показателей постинсультной заболеваемости и смертности, полученных на фоне терапии указанными препаратами. Данное клиническое исследование было запланировано в 1997 г. Гипотеза заключалась в том, что эпросартан окажется более эффективным по степени снижения показателей цереброваскулярной и сердечнососудистой заболеваемости и смертности, чем нитрендипин, в ходе лечения больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт, при cнижении артериального давления обоими препаратами в аналогичных пределах. Выбор указанных лекарственных средств был обусловлен наличием у различных зартанов церебропротективного действия, выявленного в ходе экспериментов, а также положительными результатами исследования Syst-Eur, свидетельствующими о способности нитрендипина снижать риск развития первого инсульта, а также деменции.

Методы

Организация исследования

MOSES является проспективным, рандомизированным, контролируемым мультицентровым клиническим исследованием, проводимым в соответствии с дизайном проспективного, рандомизированного, открытого исследования со слепой конечной точкой (PROBE дизайн – Prospective, Randomized, Open, Blinded End point).

Клиническое исследование MOSES началось по инициативе исследователей, при этом в него были включены пациенты из различных терапевтических госпиталей и медицинских учреждений общего профиля Германии и Австрии. Комитет по слепой оценке конечной точки проводил анализ всех событий. Отдел контроля данных и безопасности также не был информирован, согласно "слепому" принципу. Протокол клинического исследования, внесенные в него поправки, а также формы информированного согласия пациентов были представлены на рассмотрение и утверждены Этическим комитетом Нижне-Саксонской региональной медицинской Ассоциации г. Ганновера, а также всеми местными этическими комитетами в Германии и Австрии. Исследование проводилось в соответствии с положениями Хельсинской Декларации.

Исследуемая популяция

Клиническое исследование было начато в октябре 1998 г., включение участников завершилось в феврале 2002 г. Длительность наблюдения должна была составить 2 года и более с максимальным сроком в 4 года. В процессе набора пациентов имела место некоторая задержка, так как патент на эпросартан передавался из компании "СмитКлайн Бихэм" в "Солвей Фармасьютикалз". Всего в клиническое исследование было включено 1405 больных артериальной гипертензией, в анамнезе перенесших цереброваскулярные события. Критерии включения предполагали наличие артериальной гипертензии, требующей терапии, а также наличие в анамнезе цереброваскулярного события (транзиторной ишемической атаки (ТИА, очаговых неврологических симптомов длительностью до 24 часов), ишемического инсульта, кровоизлияния в головной мозг), подтвержденного результатами компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), проведенными в течение последних 24 месяцев до включения в исследование.

Критерии исключения предполагали наличие окклюзии внутренней сонной артерии или tt стеноза >70%, клинических признаков сердечной недостаточности (III – IV стадии, согласно классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов), возраст в момент перенесенного цереброваскулярного эпизода старше 85 лет, применение антикоагулянтов по поводу сердечной аритмии, высокая степень аортального или митрального стеноза, а также нестабильная стенокардия. Участие в исследовании было добровольным, при этом перед включением каждый пациент подписывал информированное согласие.

Назначаемая терапия

После отмены получаемого лечения больным сразу назначался препарат, на получение которого он был распределен при рандомизации (эпросартан или нитрендипин). Присвоение идентификационных номеров осуществлялось в соответствии с группами лечения с помощью компьютеризированной программы, при этом последовательность рандомизации предварительно блокировалась.

Пациентам был разъяснен режим приема исследуемых препаратов (600 мг эпросартана или 10 мг нитрендипина ежедневно 1 раз в сутки). Все остальные аспекты, касающиеся терапевтической и хирургической помощи, были предоставлены на рассмотрение лечащего врача. Начиная с 3 недели терапии (или раньше при наличии показаний), становилось возможным повышение дозы или назначение комбинированного лечения. Целевые значения артериального давления на фоне длительной терапии составили: систолическое – < 140 мм рт. ст. и диастолическое – <90 мм рт. ст. Была поставлена задача – достигнуть целевых показателей АД у 2/3 пациентов в течение первых 3-х месяцев. Было рекомендовано, но не запланировано заранее, применять диуретики в качестве дополнительных препаратов первого ряда в составе комбинированной терапии. Далее по убыванию степени предпочтения шли бетаблокаторы и альфа-блокаторы, или препараты центрального действия. Следовало избегать комбинирования с ингибиторами АПФ, антагонистами рецептора ангиотензина II 1 типа и антагонистами кальция. Их назначение допускалось только при наличии клинических показаний. Такой гибкий режим комбинированной терапии, индивидуально подобранный для каждого пациента, являлся важным клиническим принципом, применяемым с целью достижения целевого уровня АД при отсутствии нежелательных явлений, как и было запланировано.

Клинические обследования

При включении в исследование у каждого участника фиксировались сердечно-сосудистые факторы риска, семейный анамнез, перенесенные заболевания, тип и время перенесенного оцениваемого события, рост, масса тела, АД, частота сердечных сокращений в покое, а также неврологические симптомы. Уровень инвалидизации определялся с помощью модифицированной шкалы Ранкина (от 0 до 5 баллов, наилучший показатель = 0), а также индекса Бартеля (от 0 до 100 баллов, наилучший показатель = 100). Когнитивные функции исследовались с помощью Краткой Шкалы оценки психического статуса (MMSE – Mini Mental State Examination).

Амбулаторные контрольные обследования были запланированы на 3, 6 и 9 недели, а также на 3, 6, 12, 18, 24, 36 и 48 месяцы; во время каждого осмотра измерялся уровень АД. На 12, 24 и 48 месяце проводились суточный амбулаторный мониторинг артериального давления (АМАД), оценка с помощью MMSE; на 24 и 48 месяце проводилась оценка по шкале Ранкина, а также индексу Бартеля. При каждом визите исследователь регистрировал нежелательные явления.

Критерии оценки

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события, летальные исходы, а также серьезные нежелательные явления рассматривались независимым "ослепленным" комитетом по клиническим событиям.

Первичным критерием оценки являлся составной показатель смертности независимо от причины, а также числа сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, включая все рецидивы. Церебральными осложнениями считались внутримозговое кровоизлияние, рецидив ОНМК или ТИА/продолжительный обратимый неврологический дефицит (ПОНД). Сердечно-сосудистое осложнение определялось как любое событие сердечно-сосудистого характера (включая инфаркт миокарда или впервые возникшую сердечную недостаточность).

Статистический анализ

Результаты расчета размеров выборки с заданной мощностью в 80% (двусторонняя альфа = 5%), необходимой для достижения двухгодичного снижения частоты событий с 42% до 37,5% (относительное снижение - на 15%), с предположительной длительностью периода включения в 2 года по 800 участников в год и продолжительностью исследования в 4 года показали, что необходимо 716 событий. Так как число включаемых пациентов в год оказалось ниже, чем было запланировано, в протокол была внесена поправка, допускающая увеличение продолжительности периода наблюдения, с целью достижения желаемого количества событий. Срок от начала до конца исследования (февраль 2004 г.) был заранее проспективно определен в виде поправки к протоколу независимо от каких-либо результатов.

Вторичными критериями оценки считались все компоненты составного первичного критерия, взятые по отдельности. Заданными в дальнейшем вторичными критериями оценки являлись определение Дееспособности больных и оценка их когнитивных функций.

Все результаты были получены в ходе анализа данных по ITT-популяции (Intent-To-Treat, все больные, включенные в исследование). При отсутствии летальных исходов допускались рецидивы событий. Были вычислены суммарное время наблюдения пациентов, а также частота событий на 100 пациенто-лет. Сумма событий (включая повторные эпизоды) была преобразована в частотное распределение. С целью сравнения значений этого показателя в двух группах рассчитывалось соотношение частотных распределений (СЧР), а также их 95% доверительные интервалы (ДИ) с предполагаемым распределением Пуассона.

Для описательных целей был проведен дополнительный анализ первого события по каждой категории. Показатели частоты этих событий сравнивались с помощью лог-рангового теста. Результаты лечения оценивались с помощью показателя отношения рисков и их 95% ДИ на основе регрессионной модели Кокса. Для сравнения групп по процентным показателям применялся точный тест Фишера.

Результаты

Включение в исследование и исходные характеристики

Перед первым приемом исследуемого препарата 53 пациента отозвали согласие на участие в исследовании. В целом для анализа подошли 1352 больного (681 в группе эпросартана и 671 – в группе нитредипина), при этом средний срок наблюдения составил 2,5 года (стандартное отклонение (СО) 1,3; рисунок 1).

На 12, 24, 36 и 48 месяцах в группах эпросартана и нитрендипина риск летального исхода отмечался у 655/653, 639/633, 631/626 и 624/619 пациентов соответственно. Исходные характеристики представлены в таблице 1.

Рисунок 1. Схема клинического исследования.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Обе экспериментальные группы оказались сопоставимыми по демографическим характеристикам, при этом значимые различия по тяжести артериальной гипертензии (что было подтверждено АМАД), по получаемой в анамнезе гипотензивной терапии, а также по распределению сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний отсутствовали. В целом 84% от общего числа участников получали в анамнезе гипотензивные средства (таблица 1).

Влияние на артериальное давление Степень снижения АД оказалась аналогичной в обеих группах при одномоментном сравнении, и в значительной степени – на протяжении всего клинического исследования, при этом достоверные различия между группами отсутствовали (рисунок 2). Уже через 3 месяца были достигнуты нормальные средние значения АД, которые сохранялись на стабильном уровне на протяжении всего клинического исследования (3 месяца 136,7/80,8 в сравнении с 135/79,9).

Рисунок 2. Динамика систолического и диастолического АД у пациентов, получавших эпросартан (Epro) и нитрендипин (Nitren).

Epro – график динамики систолического АД на фоне эпросартана; Nitren – график динамики систолического АД на фоне нитрендипина; Epro dia – график динамики диастолического АД на фоне эпросартана; Nitren dia– график динамики диастолического АД на фоне нитрендипина

К концу исследования или на завершающем визите средние показатели офисного АД составили 137,5/80,8 мм рт. ст. (СО 16,7/8,9) на фоне эпросартана и 136,0/80,2 мм рт. ст. (СО 15,6/8,8) на фоне нитрендипина. Через 3 месяца нормальные показатели систолического и диастолического АД (≤ 140/90 мм рт. ст.) были достигнуты у 75,5% пациентов в группе эпросартана и у 77,7% представителей группы нитрендипина. На протяжении всего клинического исследования в среднем нормальные значения АД отмечались у 76% больных, получавших эпросартан, и у 78% пациентов, принимавших нитрендипин.

Таблица 2. Терапия, получаемая больными в ходе исследования.

Гипотензивные препараты

В целом 34,4% участников получали монотерапию эпросартаном и 33,1% - нитрендипином. Комбинированное лечение потребовалось 65,6% представителей группы эпросартана и 66,9% пациентов, принимавших нитрендипин. В таблице 2 представлено распределение изучаемых препаратов к концу периода наблюдения или в момент наступления события, относящегося к комбинированному первичному критерию оценки. Отличий между группами по распределению дополнительных лекарственных средств, назначаемых в комбинации с изучаемыми препаратами, не наблюдалось, за исключением более частого применения антагонистов кальция в группе эпросартана и ингибиторов АПФ в группе нитрендипина. Средняя дозировка эпросартана и нитрендипина у пациентов, которые до конца исследования продолжали получать изучаемые препараты, составила 623 ± 129,3 мг и 16,2 ± 7,9 мг соответственно.

Первичный критерий оценки

В целом на протяжении периода наблюдения было зафиксировано 461 событие (с летальным исходом и при отсутствии такового (включая рецидивы)): 206 в группе эпросартана и 255 в группе нитрендипина. Частота на 100 пациенто-лет составила 13,3 и 16,7 соответственно. (СЧР 0,79; 95% ДИ 0,66 – 0,96; Р = 0,014; таблица 3).

Таблица 3. Анализ критериев оценки (общая частота по каждой категории, включая повторные события).

Вторичные критерии оценки

В целом имело место 236 цереброваскулярных событий: 102 в группе эпросартана и 134 в группе нитрендипина (СЧР 0,75; 95% ДИ 0,58 – 0,97; Р = 0,026). Количество ишемических инсультов составило 31 и 39, ТИА – 66 и 92 и внутримозговых кровоизлияний – 5 и 3 соответственно.

В общем было зафиксировано 178 сердечно-сосудистых событий: 77 в группе эпросартана и 101 в группе нитрендипина (СЧР 0,75; 95% ДИ 0,55 – 1,02; Р = 0,061). Острый коронарный синдром отмечался у 39 и 48 пациентов, сердечная недостаточность – у 30 и 46 участников, фатальная сердечная аритмия – у 7 и 11 больных и тромбоэмболия легочной артерии – у 1 и 3 пациентов соответственно. Показатель общей смертности составил 109 случаев, при этом значимых различий по различным категориями событий, а именно сердечно- сосудистым, цереброваскулярным эпизодам, а также смерти от несердечно-сосудистых причин, не наблюдалось. Средние показатели перед началом и к концу исследования продемонстрировали отсутствие достоверных различий по баллам MMSE, индекса Бартеля и шкалы Ранкина.

Анализ впервые возникших цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий

В дополнение к фатальным и нефатальным цереброваскулярным и сердечно-сосудистым событиям был проведен анализ по каждой из этих категорий (таблица 4).

Таблица 4. Анализ критериев оценки (впервые возникших по каждой категории) и кумулятивная частота событий.

В целом имело место 169 цереброваскулярных событий: 80 в группе эпросартана и 89 в группе нитрендипина. Показатель соотношения рисков не является статистически значимым (Р = 0,42). Сердечно-сосудистые события отличались большей частотой в группе нитрендипина. В целом было зафиксировано 144 сердечно-сосудистых эпизода: 60 в группе эпросартана и 84 в группе нитрендипина. Показатель соотношения рисков оказался статистически значимым (Р 0,03).

Нежелательные явления

Частота значимых нежелательных явлений оказалась сопоставимой в обеих группах. Они были представлены головокружением/артериальной гипотензией (12,9% и 10,6% соответственно), пневмонией (10,8% и 11,4% соответственно) и метаболическими расстройствами (5,5% и 5,9% соответственно).

Обсуждение

Настоящее клиническое исследование было запланировано с целью проверки гипотезы, согласно, которой эпросартан более эффективен, чем нитрендипин, по степени уменьшения показателей цереброваскулярной, а также сердечнососудистой заболеваемости и смертности при снижении АД в аналогичных пределах у больных артериальной гипертензией, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. В ходе последних исследований артериальной гипертензии была убедительно продемонстрирована значимость не только сопоставимых результатов, но также и нормализованных показателей артериального давления. Было явно показано, а именно в исследовании VALUE, что незначительные различия по артериальному давлению приводят к значительным отличиям по частоте сосудистых событий, особенно это касается инсультов и сердечной недостаточности. Кроме того, результаты VALUE свидетельствуют, что нормализация АД на ранних этапах является важным фактором снижения иска возникновения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

По этой причине наиболее важной целью исследования MOSES являлось достижение сравнительно одинаковой степени нормализации АД. Эта задача была осуществлена: на протяжении всего клинического исследования удалось снизить АД до сопоставимого уровня при отсутствии значимых отличий по обеим группам. В конце исследования или во время завершающего визита средние значения систолического и диастолического АД достигли нормальных значений (133,2/80,4 мм рт. ст. в группе эпросартана и 132,7/80,2 мм рт. ст. в группе нитрендипина). Кроме того, эти результаты были подтверждены с помощью АМАД. Это способствовало исключению различий на протяжении определенных интервалов времени длительностью в 24 часа.

Кроме того, уже на ранних этапах была достигнута нормализация АД. Была поставлена задача – добиться установления нормальных показателей АД у 2/3 пациентов через 3 месяца. Значения АД < 140/90 мм рт. ст. были достигнуты у 75,5% пациентов на фоне эпросартана и у 77,7 больных, получавших нитрендипин. На протяжении исследования АД нормализовалось в среднем у 76% и 78% участников соответственно. Более низкое число реально зафиксированных событий в сравнении с заранее заданным показателем, возможно, объясняется значительным влиянием снижения АД в обеих экспериментальных группах.

Средние показатели АД и количество пациентов, у которых наблюдалось его снижение, в исследовании MOSES превышают таковые для других клинических иследований (LIFE - Терапия лозартаном c целью снижения показателя критерия оценки при артериальной гипертензии (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) – 49% и 46%; исследование VALUE – 58% и 64%).9,10 По какой причине количество больных, у которых была достигнута нормализация АД, оказалось большим? Во первых, мы пытались создать протокол клинического исследования, максимально приближенный к обычной клинической практике. Предположительно для осуществления этой цели должен был оказаться подходящим PROBE дизайн. Во-вторых, было рекомендовано, но не запланировано заранее, назначать диуретики в качестве дополнительных лекарственных средств первого ряда в составе комбинированной терапии. Далее по уменьшению степени предпочтения следовали бета-блокаторы и альфа-блокаторы, или препараты центрального действия. Такой гибкий режим комбинированной терапии, индивидуально подобранный для каждого пациента, являлся важным клиническим принципом, применяемым с целью достижения целевого уровня АД, как было запланировано, при отсутствии нежелательных явлений.

Также можно предположить, что над пациентами, перенесшими ТИА или инсульт, легче осуществлять тщательное клиническое наблюдение, что приводит к более четкому соблюдение режима больными и их родственниками. Кроме нормализации уровня АД, достигнутой в течение одного и того же периода и в одинаковой степени в обеих экспериментальных группах, на фоне эпросартана отмечалось более значительное снижение показателей первичного критерия оценки в сравнении с нитрендипином. Первичный критерий оценки представлял собой составной параметр, включавших общую смертность и общее количество сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, в том числе множественные рецидивы у 1 пациента. Настоящий протокол оказался подходящим для проведения исследований вторичной профилактики с целью предупреждения всех наступающих событий, в отличие от клинических исследований первичной профилактики, так как множественные рецидивы являются важной проблемой в клинической практике, особенно в отношении больных, перенесших инсульт, а также оказывают значительное влияние на развитие сосудистой деменции.

Данные, полученные в ходе исследований LIFE и ACCESS (терапия кандесартана цилексетилом в остром периоде у больных, выживших после инсульта – Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors) также свидетельствуют, что назначение антагонистов рецептора ангиотензина II 1 типа может оказывать положительный эффект на пациентов, страдающих цереброваскулярными заболеваниями. Это положение также подтверждается результатами исследования MOSES, которые свидетельствуют о снижении числа впервые возникших сердечно-сосудистых событий и общего количества цереброваскулярных эпизодов. Однако показатели по впервые возникшим цереброваскулярным событиям не являются статистически значимыми. Аналогичная тенденция обнаружена в клиническом исследованииVALUE, в ходе которого выявлено, что у пациентов, получавших валсартан, отмечается более низкая частота сердечной недостаточности, в сравнении с больными, принимавшими амлодипин. Таким образом, можно заключить, что эпросартан является более эффективным средством профилактики сердечной недостаточности, чем нитрендипин, при лечении больных, перенесших инсульт.

Исследование MOSES отличается от ранее проведенных клинических исследований с участием больных артериальной гипертензии по нескольким аспектам. В ходе MOSES проводилось изучение вторичной профилактики. У всех участников исследования MOSES имелся высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, так как все они перенесли 1 и более цереброваскулярное событие. Эти данные свидетельствуют, что в ходе клинического исследования MOSES проводилось изучение большего числа больных, имеющих намного более значительный сердечнососудистый риск, в отличие от указанных исследований первичной профилактики. Клиническое исследование MOSES также отличается от предшествующих исследований, так как наличие цереброваскулярного события подтверждалось результатами соответствующего нейровизуализационного исследования (КТ или МРТ).

Доля пациентов, получавших монотерапию исследуемыми и сравниваемыми препаратами, в ходе MOSES оказалась почти в одинаковой степени высокой: 34,4% и 33,1% участников получали исключительно эпросартан и нитрендипин соответственно (11% и 12% в исследовании LIFE, а также 27% и 25% в клиническом исследованииVALUE соответственно). Это еще один важный аспект, касающийся интерпретации данных сравнительных исследований по изучению артериальной гипертензии.

Клиническое исследование MOSES удовлетворяет наиболее важным требованиям, предъявляемым к сравнительным исследованиям артериальной гипертензии. (1) В ходе MOSES у большинства пациентов на фоне изучаемых препаратов было достигнуто целевое АД ; (2) относительно большое количество участников получало только исследуемые препараты и (3) в обеих экспериментальных группах были достигнуты приблизительно одинаковые значения АД. Таким образом, в исследовании MOSES вероятность слишком низкой или завышенной оценки потенциальных эффектов блокатора ангиотензиновых рецепторов может быть со значительной степенью вероятности исключена. Действительно, влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов, независимое от уровня АД, может быть более четко очерчено, в сравнении с антагонистом кальция. Учитывая все приведенные выше аргументы, можно заключить, что в ходе клинического исследования MOSES действительно было подтверждено преобладание эпросартана над нитрендипином по степени профилактического воздействия на пациентов из группы высокого риска.

Приложение

Благодарности

Исследование проводилось при финансовой поддержке компаний "Солвей Фармасьютикалз ГмбХ" и "Авентис Фарма", Германия. Изучаемые препараты предоставлялись "Солвей Фармасьютикалз ГмбХ". Сбор и анализ всех данных не зависел от спонсоров, так же как и дизайн, проведение, анализ и интерпретация данных клинического исследования, которые осуществлялись исследователями. Представленные данные являются интеллектуальной собственностью Комитета по написанию материалов проекта MOSES. Рукопись подвергалась пересмотру. Все члены указанного комитета внесли вклад в написание данной статьи.

Литература

1. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressurelowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet. 2001; 358:1033–1041.
2. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Dollery CT, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G, Nachev C, O’Brien ET, Rosenfeld J, Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997; 350:757–764.
3. Hansson L, Hedner T, Dahlo.f B. Prospective, randomized, open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for interventional trials. Blood Press. 1992;1:113–119.
4. Bonita R, Beaglehole R. Modification of Rankin scale: recovery of motor function after stroke. Stroke. 1988;19:1497–1500.
5. Wade DT, Collin C. The Barthel ADL Index: a standard measure of physical disability? Int Disabil Stud. 1988;10:64–67.
6. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J. 1965;14:61– 65.
7. Folstein , Folstein SE, McHugh PR. "Minimental state." A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:189 –198.
8. Kleinbau DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epidemiologic Research. Principles and Quantitative Methods Belmont, Calif: Lifetime Learning Publications; 1982.
9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363: 2022–2031.
10. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H; LIFE Study Group. LIFE Study Group Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995–1003.
11. Schrader J, Rothemeyer M, Luders S, Kollmann K. Hypertension and stroke–rationale behind the ACCESS trial. Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors. Basic Res Cardiol. 1998;93(suppl 2):69 –78.
12. Schrader J, Lu.ders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J, Einhaupl K, Diener HC, Dominiak P; Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke. 2003;34:1699 –1703.